華東師范大學第二附屬中學創建于1958年，1963年被確定為上海市教育局直屬重點中學。1978年被確定為上海唯一的一所教育部直屬重點中學，2005年被評為上海市首批實驗性示范性高中，2007年被人事部，教育部評為全國教育系統先進集體。學校是全國中小學現代教育技術實驗學校，“2049”創新人才培養基地，上海市科技特色示范學校。聯合國教科文組織“亞洲教育革新為發展服務計劃聯系中心”（APEID）成員單位。
2002年學校遷至浦東新區張江高科技園區現校址。2012年，學校又建成了閔行的紫竹新校區。現擁有兩個現代化的校區，實行一校兩校區的管理格局。學校現有中外學生1500人。專任教師133人，其中特級教師12人。此外，學校還承辦了民辦華二初中和二附中附屬初中。
學校創建近60年來，逐漸形成了“追求卓越、崇尚創新”的校園文化精神。二附中長期堅持“以質量立校，以科研興校，以改革創新發展學校”的辦學理念。從上世紀80年代末開始，按照“追求卓越，培養創造未來的人”的辦學思想和“優秀加特長”的目標要求，二附中深入開展全方位教育教學改革。世紀之交在全國首創“首席教師制”，逐步構建了“六個百分百”素質教育育人模式，實現了創建德育金牌學校的目的。在多年積累的基礎上推出了以提升中學國際競爭能力為目標的學校課程，建立了“卓越學院”，不僅大大促進了學生綜合素質的提高，也推動了教師的專業發展。
二附中的教育改革始終走在中國基礎教育的前列，素質教育碩果累累，英才輩出。據中國科協統計，二附中在國際中學生學科奧林匹克競賽中總共獲23枚金牌，4枚銀牌和1枚銅牌，金牌總數名列全國前茅；二附中學生連續參加國際中學生科學與工程大賽，共榮獲10多個獎項位居全國第一，顧宇洲、白雪霏兩位同學為此還獲得以他們的名字命名小行星的殊榮，學校獲評“全國科技教育創新十佳學校”。
展望未來，二附中將繼續堅持改革，創新，不斷攀登新的高峰，讓卓越教育的理念在實踐中不斷發揚光大，為學校的歷史書寫更加輝煌的篇章。
